王明勇的健康三好生活

基本上而言，動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一種脂質與發炎細胞的聚積並伴隨著平滑肌細胞（smooth muscle cell, SMC）增生與細胞外間質液分泌（extracellular matrix secretion）所引起的細胞內膜纖維變性（intimal fibrosis）。雖然這種阻塞性的血管疾病在是造成死亡及殘廢的主要原因，但我們對此疾病發生的機轉仍然知道有限。流行病學的研究已經証實有許多因素會導致冠狀動脈疾病危險性的增加，這些因素包括高脂血症（hyperlipidemia），抽煙，高血壓及糖尿病。然而這些因素所引起的冠狀動脈疾病只佔了百分之五十以下，表示仍有許多危險因素是我們沒有發現的，也表示我們對危險因素所造成的動脈疾病的生理機轉知道的還不夠多。

動脈粥樣硬化的演進過程

在動脈粥樣硬化發展的過程中，單核細胞（monocytes）會向內皮的表面黏著，這是早期的現象。這種黏著（adhesion）現象是由存在於白血球與內皮細胞的黏著分子（adhesion molecules）互相作用而形成的。單核細胞與內皮表面黏著之後，會移動到內皮下間隙（subendothelial space），在此分化成常駐的巨噬細胞（resident macrophages）。接下來的階段是低密度脂蛋白受到脂質過氧化作用（lipid peroxidation）修飾成氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL,ox-LDL），能為巨噬細胞的清道夫受體（scavener receptors）所辨識，內飲而形成巨噬泡沫細胞（macrophage foam cell），泡沫細胞集中在脂肪條紋（fatty streaks）是粥樣硬化過程中最早可辨識的病灶。這些脂肪條紋會緩慢的形成纖維斑（fibrous plaque），纖維斑的轉變是發生在當平滑肌細胞由血管中層移入血管內層時，其遺傳表型（phenotype）由收縮型轉變成合成型，而在內膜增生。在這些病灶中，大量的脂質持續的聚集在泡沫細胞，最後使細胞破裂，結果大量的細胞外脂質取代了正常的細胞與間質，而形成一個明顯的以脂質為核心，外環包圍著死亡巨噬細胞的粥瘤（atheroma）病灶。

LDL脂質氧化修飾與巨噬泡沫細胞的形成

在過去二十年內對於動脈粥樣硬化的研究，最重要的是說明氧化修飾的低密度脂蛋白如何被巨噬細胞攝取及儲存。一般LDL被細胞攝取的主要路徑是經由LDL接受體（LDL receptors）。但與其它細胞不同的是，即使高濃度的LDL與巨噬細胞，LDL接受體一起培養，只有少數的巨噬細胞會有所表象，但並不會產生脂質的聚積。對於此種矛盾現象可能的解釋是在1970年代末期Michael Brown與Joseph Goldstein的實驗報告。他們發現乙醯化的LDL（acetylation of LDL）會經由特異的接受體路徑即所謂的清道夫（scavenger）或乙醯基LDL接受體（acetyl-LDL receptor）路徑很快的被巨噬細胞吸收，而形成泡沫細胞（foam cell) 。對清道夫受體（scavenger receptors）產生高度的親合力。此發現表示相同的LDL變化很可能在活體中也會出現。1981年Henriksen等人表示LDL與培養過的內皮細胞一起培養會導致LDL的修飾（modification of LDL）而加速巨噬細胞的攝取。當與平滑肌細胞或巨噬細胞等出現於動脈粥樣硬化斑中的細胞一起培養時亦有相同的結果。LDL 與金屬離子如銅，鐵一起培養時也有相同的結果。細胞和過渡金屬修飾LDL已知與自由基（free radical）引發的LDL脂質過氧化（lipid peroxidation）有相當的關連。脂質過氧化是一種自由基的連鎖反應（chain reaction）這種連鎖反應是透過羥自由基（hydroxyl radical，OH）攻擊多元不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）上的雙鍵(double bonds），羥自由基會吸引多元不飽和脂肪酸碳原子處的氫原子，先形成不飽和脂肪酸自由基（R），再氧化成脂過氧基（ROO），最後生成過氧化脂質(ROOH)及另一份子不飽和脂肪酸自由基（R）連鎖循環下去，使脂質不斷氧化，生成過氧化脂質。過氧化脂質發展的過程中會伴隨著一些活性，有毒性的物質例如丙二醛（malondialdehyde，MDA）的產生。脂質過氧化的產物會與LDL的apolipoprotein B作用致使 apolipoprotein B的結構受到改變。這種受到氧化的LDL（oxidized LDL）不再被LDL接受體所辨識。而與清道夫受體有極高的親合力。許多研究指出，有多種不同的清道夫受體，一種與乙醯化LDL結合，一種與氧化型LDL結合，最近的報告指出有二種清道夫受體被分離出來，而且具有相當相似的特性。因為這些試管實驗中的發現，提供了血管內膜在巨噬泡沫細胞形成的合理解釋，我們愈來愈重視活體內是否有氧化型 LDL（oxidized LDL）的存在。人體循環系統內是否有氧化型LDL仍有爭議，然而一些報告指出血漿中至少有部份的氧化型LDL，如將氧化型LDL注射入動物體內，肝脈中的清道夫受體會迅速地將其自循環系統中除去。可能是脂蛋白的過氧化作用好發於內皮下間隙。利用對抗氧化型LDL的抗體研究顯示，由動脈粥樣硬化斑取出的脂質，其化學性和免疫性顯示，動物粥樣硬化病灶中的LDL衍生出來的脂質為氧化狀態。另有研究顯示，在血清中可找到氧化型LDL的自體抗體，此亦為人體中存有氧化型LDL的証據。

脂質氧化、抗氧化劑和冠狀動脈心臟疾病(CHD)

實驗証據的增加對脂質氧化在動脈粥樣硬化的發病原理所佔的地位提供了有利的支持亦得以解釋此假設，對臨床研究亦很重要。在一項罹患心肌梗塞的年輕男性存活者所作的研究中，將分離出來的LDL置于銅離子中，測量共軛二烯（conjugated dienes）形成的遲滯期以預估LDL對氧化改變的敏感度，然後再經由15個近心側冠狀動脈作冠狀動脈血管造影的半定量記錄，來比較冠狀動脈粥樣硬化的嚴重度與LDL 對氧化的敏感度，發現共軛二烯產生的遲滯期與冠狀動脈的嚴重性成反比。在多樣化的分析中，氧化改變的遲滯期和LDL膽固醇濃度均分別與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重成度有相互關係。在此研究中LDL甘油三酸脂（triglyceride）是決 LDL敏感度的主要因素。LDL的甘油三酸脂的含量與LDL氧化的敏感度之間的密切關連表示含多量甘油三酸脂的LDL因較易被氧化，故而較易引起冠狀動脈疾病（CHD）。近來許多研究人員分析決定LDL氧化敏感度的因素。de Graaf及其同伴表示小而密的LDL碎片比大而疏的LDL 分子更易被氧化。LDL含多量膽固醇脂及小而密的粒子較容易被氧化，因為脂肪的過氧化作用會被脂肪酸中雙鍵的重新排列所激活，表示含高濃度單不飽和脂肪酸的LDL粒子較不易被氧化， Bonanome和其同伴最近的實驗証實此理論，他們表示，食用富有油酸（oleic acid）食物者其體內提出之LDL比食用富含亞麻油酸（linoleic acid）食物者知之 LDL氧化速度較慢，此結果表示當某人的LDL因為結構上及組織上的原因較容易被氧化時，其人較容易得到冠狀動脈粥樣硬化症。有趣的是，一項包括七個國家大規模的有關心臟血管致死的危險因子的研究顯示，大量攝取單元不飽和脂肪酸的食物與心臟血管死亡率減少有關，此對予LDL對氧化的敏感性在CHD中扮演一個重要角色的理論又添加了一個有力的支持。在對CHD患者飲食方面的建議上，必需指出並無流行病學的証據証明增加 PUFA（多元不飽和脂肪酸)的攝取會增加心臟血管疾病的死亡率。